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腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤，年發(fā)病率為每10萬人中有3～8人，5年病死率僅次于胰腺癌和肺癌。惡性腦膠質(zhì)瘤究竟是如何產(chǎn)生的？這一直是個科學難題。長期以來，醫(yī)學界因為找不到腦膠質(zhì)瘤明確致病因素，無法對癥下藥，導致患者平均生存期僅為15個月。

2022年，金鳳實驗室腦疾病發(fā)育起源研究團隊在《自然》發(fā)表原創(chuàng)性研究成果，首次提出并證實了嗅覺感知可通過激活對應功能神經(jīng)環(huán)路的活動直接調(diào)控惡性腦膠質(zhì)瘤發(fā)生，為膠質(zhì)瘤的臨床診治提供新的思路和靶點。

如今，該團隊正在致力于找到促進腦膠質(zhì)瘤生長的相關因子，探索如何在大腦中阻斷該因子的釋放，形成對膠質(zhì)瘤的預防和治療手段。

1、堅守“上醫(yī)治未病”理念

“激活小鼠嗅覺相關神經(jīng)細胞，繼續(xù)觀察對腫瘤細胞的影響……”春節(jié)剛過，西部（重慶）科學城鳳棲湖畔還涼風習習，而一旁的金鳳實驗室里已熱火朝天。金鳳實驗室腦疾病發(fā)育起源研究團隊負責人劉沖正帶領團隊成員，目不轉睛地盯著電腦屏幕，觀看神經(jīng)細胞釋放促進腫瘤細胞生長的關鍵因子的過程。

“我們通過化學遺傳學手段激活小鼠嗅覺神經(jīng)活動，用雙光子顯微鏡記錄細胞的行為變化，觀察神經(jīng)細胞釋放信號因子，反復對比不同信號因子對腫瘤細胞的作用?！眲_告訴記者。

類似這樣的探索，劉沖帶領團隊已經(jīng)做了15年?！皠偦貒鴷r，國內(nèi)實驗設施沒那么完善，科研經(jīng)費捉襟見肘，腦膠質(zhì)瘤造模相對肺癌等其他癌癥模型難度系數(shù)更高。我也曾有過放棄的念頭?！眲_表示，但他堅信“上醫(yī)治未病”的傳統(tǒng)中醫(yī)理念，認為探尋疾病源頭、預防疾病發(fā)生有著重要意義，最終選擇堅持下來。

“腫瘤細胞的生長，會與周圍的其他細胞交流、傳遞信息。而神經(jīng)細胞是大腦的基本功能單位，通過神經(jīng)元放電方式來發(fā)揮功能。因此，我們聚焦于神經(jīng)細胞活動，探究其是否會影響膠質(zhì)瘤的產(chǎn)生。”劉沖說。

探究之路并不容易。揭秘環(huán)境刺激與膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的關系，第一個挑戰(zhàn)是要構建能夠自發(fā)生成膠質(zhì)瘤的實驗小鼠模型。團隊耗時數(shù)年，終于構建了模擬人類大腦中膠質(zhì)瘤產(chǎn)生過程的可靠動物模型。

通過長時間的嚴謹分析，團隊發(fā)現(xiàn)腫瘤主要自發(fā)產(chǎn)生于嗅球的突觸小球?qū)?，也就是嗅覺環(huán)路第一級神經(jīng)元（嗅覺感受神經(jīng)元）和第二級神經(jīng)元（僧帽/簇狀細胞）的信息交流區(qū)域。

于是，團隊利用前沿的化學遺傳學干預手段，精確抑制小鼠嗅覺感受神經(jīng)元活動。他們發(fā)現(xiàn)，抑制嗅覺感受神經(jīng)元活動后，腫瘤體積顯著下降；而激活其活動后，腫瘤體積增加。結果證實，嗅覺環(huán)路神經(jīng)元的興奮性活動是膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的根源。

“該研究首次通過物理手段干預自發(fā)膠質(zhì)瘤生成，也驗證了嗅覺神經(jīng)環(huán)路在膠質(zhì)瘤生成中的地位?！眲_說。

2、多學科碰撞突破研究困境

“從神經(jīng)生物學上來說，這個實驗會不斷刺激神經(jīng)細胞，從而生成神經(jīng)活動調(diào)控腫瘤細胞的數(shù)據(jù)?！薄叭斯ぶ悄艿募尤肟梢宰寯?shù)據(jù)更準確、實驗更高效?！薄瓕δX膠質(zhì)瘤的深入探討，本身就是一個多學科交叉的醫(yī)學課題。團隊成員劉睿博士告訴記者，團隊的研究并未局限于單個學科，因此在每次討論會上，團隊成員基于各自專業(yè)領域的思考和探討，更容易碰撞出思維的火花，產(chǎn)生新的研究方向和解決方案。

在研究的過程中，為進一步驗證外部嗅覺輸入可以直接影響膠質(zhì)瘤發(fā)生，團隊成員陷入了一個困境：如何精準地對小鼠的嗅覺神經(jīng)活動進行控制？

如果按照傳統(tǒng)的方法，通過生物學的方式，以麻醉藥等藥品進行神經(jīng)或者生物麻醉，容易對小鼠的多種神經(jīng)進行干涉，導致實驗數(shù)據(jù)不精準。

正在大家為之苦惱時，有工科背景的團隊成員提出，是不是可以嘗試通過物理的方式，對小鼠的嗅覺感知進行干預。于是團隊大膽嘗試，設計了一個精巧的實驗，將一個小硅膠塞塞入小鼠一側鼻腔，從而直接剝奪單側嗅覺輸入。

令人驚訝的是，這種簡單的物理性嗅覺干預即可顯著抑制同側嗅球中腫瘤的發(fā)生與發(fā)展?！拔覀兙褪抢没瘜W遺傳學以及物理方法，最終證明了嗅覺感知可以調(diào)控膠質(zhì)瘤的發(fā)生。”劉睿說。

正是在這樣跨學科的協(xié)作下，團隊才能不斷探索更多跨學科的課題。如今，金鳳實驗室引進了藥學、醫(yī)學、生命科學、材料學等多個領域的人才，團隊成員涵蓋腫瘤神經(jīng)生物學、神經(jīng)發(fā)育生物學、疾病動物模型、神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎與臨床轉化等多個研究方向。

3、相互協(xié)作產(chǎn)出更多成果

作為重慶實驗室“新樣板”、國家實驗室“生力軍”的金鳳實驗室，是重慶構建具有區(qū)域特色實驗室體系的重大探索。目前，金鳳實驗室已建成投用金鳳·華大時空組學中心、實驗動物中心、納米合成平臺等8個高水平科研平臺，入駐科研團隊40個，為科研創(chuàng)新提供源源不斷的強勁動力。

“科研向來不是單打獨斗，而是要會聚大量人才，才能打開科研思路，不斷促進青年人才的成長?！眻F隊成員陽滟彤博士說。

陽滟彤記得自己加入團隊之初，對癌癥領域的研究知之甚少，劉沖便為陽滟彤定制了新的研究方向，從全新角度認識和研究腦膠質(zhì)瘤。當年青澀的學生逐步成長為團隊的骨干之一。如今，在陽滟彤的努力下，腦膠質(zhì)瘤與神經(jīng)微環(huán)境的互作機制即將被揭開層層面紗。

劉?；貞浧鹱约鹤畛踝鰧嶒灴偸谴中拇笠猓浽O計嚴格的對照實驗，收集的實驗數(shù)據(jù)沒有可比性?！皠_老師每周六都要與我討論當周的實驗細節(jié)，一起對實驗結果進行分析和思考，并在數(shù)據(jù)處理上嚴格把關。幾年工夫下來，我已經(jīng)可以協(xié)助指導新加入團隊的研究生設計開展實驗了。”劉睿說。

“之前我們在浙大實驗室做一個生物模型跨領域的實驗時，為了解數(shù)據(jù)的變化，需要24小時監(jiān)控，并隨時進行手動記錄和對比?！眲㈩Ｕf，由于這是一個全新的實驗，此前沒有任何參考，所以只能通過最笨的方法，進行反復觀察。

無數(shù)次的重復操作，團隊24小時輪流協(xié)作，其間如果失誤一次，就可能中斷需要重新開始。陽滟彤說：“我們和其他團隊交流時，發(fā)現(xiàn)他們在開展這類實驗時，可通過智能建模的方式完成，于是我們借助他們的‘計算大腦’力量，最終完成了實驗，并為團隊下一步科研方向奠定堅實基礎?！?/p>

劉沖表示，團隊研究成果為后續(xù)進一步探究不同感覺刺激如視覺、聽覺、味覺、觸覺等，甚至是情緒應激和異常神經(jīng)功能相關疾病是否也會影響腫瘤發(fā)生，提供了無限思考空間。

基礎研究是一個漫長的過程，如今，劉沖正帶領團隊面向國家重大戰(zhàn)略需求，在生物醫(yī)學領域進行技術研發(fā)和成果轉化?！拔覍⒂肋h保持對基礎研究的初心和信心，在醫(yī)學領域不斷深耕，做出更多能夠守護群眾健康的科研成果?！眲_說。

（記者 李宏 張國圣）