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　   是什么導(dǎo)致了全球二十多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的三百多例不明原因兒童急性肝炎？最新研究顯示：可能與新冠病毒的超級(jí)抗原相關(guān)。

　　以上發(fā)現(xiàn)刊發(fā)于國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學(xué)》（The Lancet Gastroenterology &Hepatology）。作者為倫敦帝國(guó)理工學(xué)院免疫學(xué)和炎癥系教授Petter Brodin和美國(guó)加利福尼亞州洛杉磯 Cedars Sinai 醫(yī)療中心兒科、傳染病和免疫學(xué)部的Moshe Arditi。

　　最近，英國(guó)、歐盟、美國(guó)、以色列和日本等地都報(bào)告了至少348例兒童不明原因嚴(yán)重急性肝炎。大多數(shù)患兒早期出現(xiàn)胃腸道癥狀，隨后發(fā)展為黃疸，在某些情況下還會(huì)出現(xiàn)急性肝功能衰竭。令科學(xué)家困惑的是，這些患兒中未發(fā)現(xiàn)甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。

　　目前的數(shù)字可能只是冰山一角，因?yàn)樵S多國(guó)家剛開(kāi)始加強(qiáng)對(duì)這種不明原因兒童急性肝炎病例的監(jiān)測(cè)。

　　什么是超級(jí)抗原

　　前述研究表示，兒童感染新冠病毒可導(dǎo)致體內(nèi)病毒庫(kù)形成。具體來(lái)說(shuō)是新冠病毒在兒童胃腸道中的持續(xù)存在可導(dǎo)致病毒蛋白在腸道上皮細(xì)胞中反復(fù)釋放，從而引起免疫激活。這種反復(fù)的免疫激活可能是由新冠病毒的刺突蛋白中超抗原基序介導(dǎo)的，該基序與葡萄球菌腸毒素B相似，能觸發(fā)廣泛和非特異性的T細(xì)胞激活。這種超抗原介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活已被認(rèn)為是引起兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）機(jī)制。

　　所謂超級(jí)抗原（super antigen，SAg）是一類(lèi)只需極低濃度（≤10的-9次M）即可激活大量的T細(xì)胞克隆、產(chǎn)生極強(qiáng)免疫應(yīng)答的物質(zhì)。超抗原與普通抗原相比，不需要常規(guī)的細(xì)胞內(nèi)抗原提呈，無(wú)MHC限制性。

　　超級(jí)抗原按照活化細(xì)胞的不同，可分為T(mén)細(xì)胞超級(jí)抗原和B細(xì)胞超級(jí)抗原，又按照其來(lái)源不同分別將T、B細(xì)胞超級(jí)抗原分為內(nèi)源性超（病毒型）抗原和外源性（細(xì)菌型）超抗原。

　　兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征最早于2020年4月開(kāi)始被廣泛關(guān)注。彼時(shí)，全球剛剛進(jìn)入新冠大流行，多個(gè)國(guó)家便陸續(xù)報(bào)道一種“兒童怪病”，并且和新冠病毒感染高度相關(guān)，多數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)燒、皮疹、嘔吐、頸部淋巴腫大、嘴唇干裂和腹瀉等癥狀，與川崎病癥狀相似，也被稱(chēng)為類(lèi)川崎病。

　　兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征多發(fā)生在新冠感染2-6周之后，發(fā)病患兒年齡集中在3-10歲間。兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征與川崎病表現(xiàn)不同，在血清監(jiān)測(cè)新冠陽(yáng)性?xún)和胁∏楦鼮閲?yán)重。兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征能引起包括心臟、肺、腎臟、大腦、皮膚、眼睛或腸胃、肝臟等多器官炎癥，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致多器官衰竭，進(jìn)而導(dǎo)致患兒死亡。

　　Brodin和Arditi表示，在此前的兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征中也曾報(bào)道過(guò)急性肝炎，但未調(diào)查其他病毒的合并感染。研究者分析稱(chēng)，最近的不明原因兒童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患兒在腸道中出現(xiàn)了病毒庫(kù)后又感染了腺病毒。

　　具體來(lái)說(shuō)，如下圖所示：

　　腺病毒（AdV）增強(qiáng)新冠病毒超級(jí)抗原介導(dǎo)的嚴(yán)重急性肝炎的病理學(xué)示意圖。

　　在感染新冠病毒后，病毒庫(kù)可能會(huì)隨著時(shí)間的推移導(dǎo)致反復(fù)的超級(jí)抗原介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活，如多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）。如果存在此類(lèi)病毒庫(kù)，并且兒童隨后感染了腺病毒（AdV），這種超抗原介導(dǎo)的影響可能會(huì)更加明顯，并可能導(dǎo)致免疫異常，如最近報(bào)告的急性重度肝炎，這就是為什么在這些病例中應(yīng)該調(diào)查這種免疫病理學(xué)的證據(jù)。

　　研究者報(bào)告了小鼠實(shí)驗(yàn)中的類(lèi)似情形：腺病毒感染激發(fā)葡萄球菌腸毒素B介導(dǎo)的中毒性休克，導(dǎo)致小鼠肝功能衰竭、死亡。這一結(jié)果可以通過(guò)腺病毒誘導(dǎo)的1型免疫偏移來(lái)解釋?zhuān)陔S后的葡萄球菌腸毒素B給藥后導(dǎo)致過(guò)量的IFN-γ產(chǎn)生和IFN-γ介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡。

　　Brodin表示，根據(jù)目前的情況，建議對(duì)出現(xiàn)急性肝炎的兒童的糞便進(jìn)行持續(xù)的新冠病毒監(jiān)測(cè)，并調(diào)查患兒的T細(xì)胞受體偏移和IFN-γ上調(diào)，因?yàn)檫@可以提供新冠病毒超抗原的證據(jù)以及腺病毒41F敏感宿主的機(jī)制。如果發(fā)現(xiàn)新冠病毒超級(jí)抗原介導(dǎo)的免疫激活的證據(jù)，則應(yīng)考慮對(duì)患有嚴(yán)重急性肝炎的兒童進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療。

　　僅腺病毒不足以引發(fā)健康兒童出現(xiàn)急性肝炎

　　英國(guó)是此次報(bào)告不明原因兒童急性肝炎病例最多的國(guó)家。英國(guó)衛(wèi)生安全局（UKHSA）的調(diào)查信息顯示：所有的患兒都進(jìn)行了新冠的核酸檢測(cè)，然而大部分患兒卻沒(méi)做血清學(xué)新冠檢測(cè)。

　　值得注意的是，核酸檢測(cè)只能確定患兒當(dāng)時(shí)是否感染了新冠，而要看過(guò)往是否感染過(guò)新冠，則需要靠血清學(xué)檢測(cè)。患兒還接受了腺病毒的全血檢測(cè)。不過(guò)大部分患兒未做肝臟的活檢。

　　在缺乏關(guān)鍵信息的情況下，英國(guó)衛(wèi)生安全局便提出了以腺病毒為第一位的致病假說(shuō)。英國(guó)衛(wèi)生安全局還表示，英國(guó)的疫情防控可能造成部分幼兒與常見(jiàn)病原體的接觸減少，導(dǎo)致其免疫系統(tǒng)的發(fā)育不同于新冠疫情前的同齡兒童，于是患兒被腺病毒輕而易舉地?fù)舻沽恕?/p>

　　該假說(shuō)受到了醫(yī)生和病毒學(xué)家的廣泛質(zhì)疑。其中的兩大疑點(diǎn)：第一，為何英國(guó)患兒肝臟的活檢沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腺病毒的包涵體；第二，患兒的腺病毒載量為何如此低，病毒樣本都不足以做腺病毒全基因組檢測(cè)。

　　對(duì)于英國(guó)目前披露的信息，瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)新發(fā)傳染病中心負(fù)責(zé)人Isabella Eckerle近日表示，患有急性肝炎的兒童肝活檢中未檢測(cè)到腺病毒。如果是腺病毒導(dǎo)致的，則肝臟應(yīng)該有腺病毒相關(guān)的病理學(xué)體現(xiàn)。

　　倫敦瑪麗女王大學(xué)流行病學(xué)家Deepti Gurdasani也表示，英國(guó)目前還沒(méi)有一名患兒肝臟活檢顯示存在腺病毒包涵體。如果腺病毒導(dǎo)致急性肝炎的假說(shuō)成立，這是最基本的要求。所謂包涵體，是指病毒感染宿主細(xì)胞后在細(xì)胞內(nèi)所形成的在光學(xué)顯微鏡下可見(jiàn)的小體。

　　內(nèi)科醫(yī)生、加州大學(xué)歐文分校博士Farid Jalali表示，對(duì)健康的兒童、成人來(lái)說(shuō)，腺病毒一般是自限性疾病，會(huì)導(dǎo)致呼吸道、腸胃或者結(jié)膜炎癥。但要嚴(yán)重到可以導(dǎo)致急性肝功能衰竭甚至死亡的情況，在免疫力正常人群中從未見(jiàn)到。這種情形發(fā)生在免疫力嚴(yán)重缺陷人群中，比如接受器官移植、化療的人。

　　Eckerle質(zhì)疑，即使英國(guó)衛(wèi)生安全局提出的血液樣本中檢測(cè)到腺病毒，也有一個(gè)問(wèn)題就是血液中的病毒載量很低。在某些病例中，患者的腺病毒DNA僅存在于全血中，而不存在于血漿中?！叭绻窍俨《緦?dǎo)致的急性肝炎，那么在肝臟中復(fù)制的病毒應(yīng)該隨處可見(jiàn)：血漿、血清、活檢中都有，而不是大部分患兒只在全血中能檢測(cè)到?！?/p>

　　事實(shí)上患兒的腺病毒Ct值都比較高，意味著病毒載量相對(duì)較低。Eckerle說(shuō)這也就是為何只有部分患兒能夠?qū)ο俨《具M(jìn)行腺病毒基因片段檢測(cè)，查出是腺病毒41型。而沒(méi)有一例的病毒載量高到足以做腺病毒全基因組檢測(cè)。

　　對(duì)此，Eckerle非常疑惑：通常導(dǎo)致肝炎的病毒大量存在于血液中。甲型、乙型、戊型肝炎病毒引發(fā)性臨床肝炎時(shí)，病毒載量非常高：丙型肝炎的情況相對(duì)不同，但患兒都已排除丙肝病毒的可能了。其他具有肝嗜性的病毒（例如黃熱病），也是病毒載量很高。臨床表現(xiàn)明顯但病毒載量低的病毒性肝炎不存在。

　　“從我作為臨床病毒學(xué)家的角度來(lái)看，有許多方面反對(duì)腺病毒導(dǎo)致急性肝炎的原因?！盓ckerle說(shuō)，這對(duì)治療具有重要意義。為什么？這意味著到底應(yīng)該用抗病毒療法還是免疫抑制療法（例如皮質(zhì)醇），這兩種療法會(huì)對(duì)患者的臨床結(jié)局帶來(lái)截然不同的影響。

　　可查資料顯示，就以這次被高度懷疑的腺病毒41型而言，多導(dǎo)致腸胃炎，其主要組織嗜性是腸胃道，而不是肝臟。

　　在沒(méi)有顯示任何異常的腺病毒41型完整基因組的情況下，Eckerle表示很難相信這種病毒會(huì)突然完全改變嗜性，在免疫能力正常的兒童中引起嚴(yán)重的肝臟疾病，這是以前從未觀(guān)察到的。

　　Jalali表示，健康兒童身上發(fā)現(xiàn)腺病毒并不罕見(jiàn)。30%的健康兒童在感染了腺病毒后，病毒在其體內(nèi)可以存在數(shù)月甚至數(shù)年。多達(dá)11%的健康兒童在其扁桃體、腺樣體中能持續(xù)檢測(cè)到腺病毒。 可查資料顯示，就以這次被高度懷疑的腺病毒41型而言，多導(dǎo)致腸胃炎，其主要組織嗜性是腸胃道，而不是肝臟。Eckerle認(rèn)為，目前不能排除感染新冠后導(dǎo)致兒童出現(xiàn)急性肝炎的可能性。

　　新冠血清學(xué)檢測(cè)顯示患兒73.7%感染過(guò)新冠

　　相比英國(guó)檢測(cè)的草率，以色列對(duì)患兒進(jìn)行了新冠血清學(xué)調(diào)查。結(jié)果顯示大部分都感染過(guò)新冠。

　　據(jù)以色列《國(guó)土報(bào)》《耶路撒冷郵報(bào)》報(bào)道，該國(guó)近期出現(xiàn)12例不明兒童肝炎病例。施耐德兒童醫(yī)療中心報(bào)告7例，沙雷澤德克醫(yī)療中心報(bào)告5例。上述病例來(lái)自全國(guó)不同地點(diǎn)，沒(méi)有呈現(xiàn)出聚集性感染的特點(diǎn)。其主要癥狀為嚴(yán)重的肝臟感染和肝酶顯著升高，通常伴有黃疸，部分病例出現(xiàn)消化道癥狀。目前，這些病例均已出院，其中施耐德兒童醫(yī)院的2個(gè)病例因肝功能衰竭實(shí)施肝移植，其余病例在接受類(lèi)固醇藥物治療后迅速好轉(zhuǎn)。

　　在以色列發(fā)現(xiàn)的12例病例中，有11人曾在一年內(nèi)感染過(guò)新冠病毒。盡管沒(méi)有明確證據(jù)表明這種不明肝炎與新冠病毒相關(guān)，但多名以色列醫(yī)療專(zhuān)家在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)表示懷疑兩者間存在聯(lián)系。施耐德兒童醫(yī)療中心小兒肝移植中心主任格拉斯伯格稱(chēng)，在排除了各種可能性之后，發(fā)現(xiàn)的所有病例的共同點(diǎn)都是在肝炎出現(xiàn)前三個(gè)半月左右感染了新冠病毒。已知嚴(yán)重的新冠病毒感染可能會(huì)損害肝臟，因此這種不明肝炎可能是新冠肺炎的長(zhǎng)期癥狀之一。

　　世衛(wèi)組織歐洲區(qū)域辦事處在5月13日?qǐng)?bào)告了該區(qū)域16歲及以下兒童的不明原因急性肝炎病例情況也顯示超過(guò)七成曾感染過(guò)新冠病毒。

　　報(bào)告顯示歐洲共有14個(gè)國(guó)家229名兒童出現(xiàn)急性不明原因肝炎，分別是比利時(shí)12例、塞浦路斯2例、丹麥 6例、希臘2例、愛(ài)爾蘭6例、意大利24例、荷蘭6例、挪威5例、波蘭1例、塞爾維亞1例、斯洛文尼亞 1例、西班牙26例、瑞典9例和英國(guó)131例。

　　75.9%的病例年齡小于5歲。在有相關(guān)醫(yī)療進(jìn)展信息的143例中，22例正在重癥監(jiān)護(hù)室中，比例達(dá)到15.4%。有移植相關(guān)信息的98例中有6例接受了肝移植，達(dá)到了6.1%。1人已死亡。

　　有151名患兒接受了所有樣本的腺病毒檢測(cè)，其中90例檢測(cè)呈陽(yáng)性，占比為59.6%。其中，全血標(biāo)本陽(yáng)性率最高，為68.9%。

　　173名患兒接受了新冠病毒核酸檢測(cè)，20例呈陽(yáng)性，占比為11.6%。僅有19名患兒做了新冠病毒的血清學(xué)檢驗(yàn)，其中14 人陽(yáng)性，比例高達(dá)73.7%。在有COVID-19疫苗接種數(shù)據(jù)的56例病例中，47例（83.9%）未接種疫苗。

　　事實(shí)上，隨著奧密克戎變異株在全球帶來(lái)的新冠大流行，海外已有大量?jī)和腥具^(guò)新冠。根據(jù)Nature的報(bào)告，截至2022年2月，美國(guó)1-4歲兒童的新冠抗體陽(yáng)性已接近七成。1-4歲兒童大多未接種疫苗，因此抗體陽(yáng)性大概率為感染新冠導(dǎo)致的。

　　Eckerle擔(dān)憂(yōu)地表示，讓像新冠這樣的新病毒在兒童人群中不受控制地傳播，尤其是幼兒大部分未接種疫苗，而且人們對(duì)于新冠的長(zhǎng)期后遺癥研究尚未清楚的情況下，這種放任感染是非常危險(xiǎn)的想法。